Uma molécula dos citrinos pode rejuvenescer o fígado

O fígado é um dos órgãos mais extraordinários do corpo humano.

Este verdadeiro motor multifunções desempenha cerca de 500 funções vitais, entre as quais processar nutrientes e filtrar substâncias nocivas presentes no sangue.

Apesar de lidar diariamente com toxinas químicas, o fígado mantém-se invulgarmente jovem, graças à sua capacidade única de se regenerar.

Contudo, até este fiável órgão tem limites.

À medida que o organismo envelhece, o fígado envelhece também. Com o seu declínio, torna-se mais vulnerável a várias formas de doença do fígado gordo.

Mas será possível ajudar um fígado envelhecido a recuperar um estado mais jovem?

Hesperetina e o envelhecimento do fígado

Num novo estudo publicado na npj Aging, cientistas deram um passo nesse sentido ao usarem um composto presente em citrinos para abrandar, e até inverter, sinais de envelhecimento hepático em ratinhos.

O seu fígado, retratado aos três anos de idade. (SciePro/Getty Images)

Numa experiência, uma equipa liderada pelo primeiro autor, o biólogo molecular Zhao-Qing Shen, da National Yang Ming Chiao Tung University, em Taiwan, estudou a hesperetina - um flavonoide natural existente em limões, limas, laranjas e outros citrinos. Este composto já revelou potencial para uma variedade de possíveis efeitos farmacológicos, incluindo propriedades anti-inflamatórias, antienvelhecimento e neuroprotetoras.

A hesperetina tinha sido anteriormente identificada como ativadora de um gene associado à longevidade, denominado CISD2 (ou Cisd2 nos ratinhos), conhecido por favorecer a saúde hepática e metabólica.

"No fígado, a deficiência de Cisd2 promove a esteato-hepatite [doença do fígado gordo] e o carcinoma hepatocelular [cancro do fígado], enquanto o aumento da expressão de Cisd2 preserva perfis metabólicos jovens e atenua a disfunção hepática associada à idade", explicam os investigadores no artigo.

"Importa salientar que a expressão de Cisd2 diminui durante o envelhecimento, o que sugere que restaurar a sua expressão pode constituir uma estratégia promissora para atrasar o envelhecimento do fígado e prevenir doenças hepáticas associadas à idade."

Para testarem a hipótese, os investigadores administraram uma dose diária de hesperetina durante cinco meses a ratinhos naturalmente idosos, com 21 meses de idade, enquanto um grupo de controlo recebeu um substituto inativo.

Comparação entre fígados de ratinhos: ratinhos jovens (três meses de idade, à esquerda), ratinhos de controlo (26 meses, ao centro) e ratinhos que receberam hesperetina (26 meses, à direita). (Shen et al., *npj Aging, 2026)*

No fim do regime, os níveis de Cisd2 estavam significativamente reduzidos nos fígados dos animais do grupo de controlo, com 26 meses. Porém, os ratinhos idosos que receberam hesperetina diariamente apresentavam no fígado níveis de Cisd2 comparáveis aos de ratinhos jovens com apenas três meses. Também diminuíram vários outros indicadores de envelhecimento e deterioração hepática, incluindo depósitos de gordura, células do fígado lesadas e inflamação.

"No seu conjunto, estes resultados demonstram que o consumo de hesperetina alivia danos patológicos hepáticos e atrasa o envelhecimento do fígado em ratinhos idosos, um efeito que se correlaciona estreitamente com o aumento da expressão de Cisd2", escrevem os investigadores.

O papel do gene Cisd2 nos ratinhos

Uma análise de sequenciação de ARN, destinada a comparar a atividade dos genes, mostrou que o composto dos citrinos deslocou a expressão genética dos animais tratados para um estado mais jovem. Assim, inverteu diversas alterações na expressão de genes associadas à idade que foram observadas nos animais de controlo.

Uma experiência distinta revelou que ratinhos geneticamente modificados para não possuírem Cisd2 nas principais células funcionais do fígado - e que, por isso, já apresentavam indícios de fraca saúde hepática com apenas três meses de idade - não responderam ao tratamento com hesperetina.

Isto apoia a ideia de que, nas células do fígado dos ratinhos, o composto dos citrinos depende em grande medida do Cisd2 para atuar e é, na sua maioria, ineficaz sem ele, embora os investigadores tenham também identificado algumas alterações independentes de Cisd2.

Segundo os investigadores, a hesperetina parece agir através de uma via de sinalização que envolve duas proteínas diferentes, designadas Hmgcs2 e Pparα, que em conjunto aumentam a atividade de Cisd2.

Embora seja necessário muito mais trabalho para determinar se a hesperetina consegue produzir em segurança efeitos semelhantes que melhorem a saúde do fígado humano, poderá já existir o início dessa via.

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No estudo, a equipa analisou amostras de fígado não tumoral de 80 doentes submetidos a cirurgia devido a cancro do fígado ou a tumores benignos. Verificou que a expressão de PPARα e CISD2 diminuía com a idade nos tecidos hepáticos humanos.

Por si só, esta observação não prova nada, mas sugere que a atividade reduzida de Cisd2 observada em ratinhos poderá também ocorrer em pessoas mais velhas. Se for esse o caso, talvez o reforço desta via com hesperetina possa igualmente ajudar a rejuvenescer fígados humanos.

Tendo em conta tudo o que o fígado faz por nós, devemos investigar esta possibilidade.

"Em conjunto, estes resultados fornecem evidência robusta de que a hesperetina é um potente tratamento antienvelhecimento para o fígado e estabelecem as bases para futuras intervenções clínicas que utilizem a hesperetina como um potente ativador de Cisd2 e como alimento funcional derivado das cascas de citrinos", escrevem os investigadores.

"A hesperetina proveniente da casca de citrinos e de outras fontes pode potencialmente abrandar o envelhecimento do fígado, ou rejuvenescer um fígado envelhecido, além de ajudar a atenuar a doença do fígado gordo associada à idade."

Os resultados foram publicados na npj Aging.

Este artigo foi verificado por Rebecca Dyer e editado por Rebecca Dyer. Embora nos orgulhemos do nosso processo, somos apenas humanos. Se detetar um erro, informe-nos.