Cafeína e CRISPR: cientistas da Texas A&M criam um interruptor para edição genética

Muita gente recorre à cafeína sem pensar duas vezes. Agora, os cientistas estão a transformar esse impulso tão conhecido em algo muito mais exacto: um interruptor capaz de comandar a edição genética no interior de células vivas.

Uma equipa do Instituto de Biociências e Tecnologia da Texas A&M Health juntou a cafeína ao CRISPR, a ferramenta de edição genética cujo nome completo é repetições palindrómicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas.

A ideia é programar as células antecipadamente e, depois, com uma dose pequena e bem medida de cafeína, ligar ou colocar em pausa o seu comportamento.

Transformar o café num interruptor celular

A abordagem assenta na quimiogenética, um método que recorre a substâncias químicas específicas para orientar células que foram engenheiradas.

Ao contrário de fármacos que circulam por todo o organismo e acabam por interferir com vários tecidos, a quimiogenética actua apenas nas células preparadas para responder. É uma forma de intervenção direccionada e controlada.

Yubin Zhou, director do Centro de Investigação Translacional do Cancro no Instituto de Biociências e Tecnologia, tem dedicado anos ao estudo das doenças à escala celular, genética e epigenética.

Ao longo de mais de 180 publicações científicas, o seu laboratório foi afinando formas de tirar partido do CRISPR e de sistemas quimiogenéticos para compreender melhor e, potencialmente, tratar cancro, diabetes e outras patologias crónicas.

Como a cafeína activa a edição genética

O procedimento começa muito antes de alguém beber café. Primeiro, os investigadores preparam as células com técnicas de transferência génica.

São introduzidos genes que levam a célula a produzir três componentes: um nanocorpo, uma proteína parceira correspondente e a própria maquinaria CRISPR. Uma vez no interior da célula, estas peças passam a ser produzidas naturalmente.

Quando uma pessoa ingere cerca de 20 miligramas de cafeína - proveniente de café, chocolate ou refrigerantes - essa pequena quantidade funciona como sinal. O nanocorpo e a sua proteína parceira passam a ligar-se entre si.

Essa ligação acciona o CRISPR, que então realiza modificações genéticas específicas dentro da célula.

Em estudos laboratoriais com animais, a equipa observou que a cafeína e os seus metabolitos, como a teobromina - abundante no chocolate ou no cacau - também conseguem desencadear esta resposta e permitir a edição baseada em CRISPR.

A janela de activação dura apenas algumas horas, aproximadamente o tempo necessário para o organismo metabolizar a cafeína. Por ser um intervalo curto, dá aos investigadores um controlo apertado sobre quando a edição genética ocorre.

Alguns fármacos revertem o processo

O controlo não se fica por ligar o sistema. Os investigadores verificaram que determinados fármacos conseguem inverter o mecanismo.

Um deles é a rapamicina, um imunossupressor usado há muito tempo para evitar a rejeição de órgãos após transplante. A rapamicina actua ao limitar a actividade dos glóbulos brancos que, de outra forma, poderiam atacar tecido considerado estranho.

“Também é possível engenheirar estas moléculas semelhantes a anticorpos para funcionarem com sistemas induzíveis por rapamicina, pelo que, ao adicionar um fármaco diferente como a rapamicina, consegue-se o efeito oposto”, disse Zhou.

“Por exemplo, se inicialmente as proteínas A e B estiverem separadas, adicionar cafeína aproxima-as; por outro lado, se as proteínas A e B começarem juntas, adicionar um fármaco como a rapamicina pode fazê-las dissociar-se.”

Ao administrar rapamicina, os médicos poderiam separar as proteínas emparelhadas e travar edições genéticas adicionais. Assim, obtém-se um verdadeiro sistema de ligar e desligar.

Num contexto clínico, caso um doente sinta stresse ou efeitos secundários, os profissionais poderiam suspender a actividade génica e retomá-la mais tarde. Poucas ferramentas actuais de edição genética oferecem este tipo de controlo coordenado de arranque e paragem.

Uma nova alavanca para células T

Esta estratégia parece especialmente promissora para as células T do sistema imunitário, que funcionam como memória do organismo contra infecções. No tratamento do cancro, células T engenheiradas já são utilizadas em terapias como a CAR-T.

Ao acrescentar elementos responsivos à cafeína, os médicos poderiam escolher quando essas células se tornam mais agressivas contra tumores.

“É bastante modular”, disse Zhou. “Pode integrar-se no CRISPR e em células T com recetor quimérico de antigénio (CAR-T) e, também, se quiser induzir a expressão de algum gene terapêutico como insulina ou outras coisas, isto é totalmente ajustável de forma muito precisamente controlada.”

Implicações para lá do cancro

A mesma plataforma poderá ir além do cancro. Zhou considera que nanocorpos especialmente engenheirados para responder à cafeína - a que a equipa chama “cafeínocorpos” - poderão, um dia, ajudar a gerir a diabetes.

As células poderiam ser desenhadas para aumentar a produção de insulina após um sinal de cafeína cuidadosamente doseado.

E o conceito não se limita à insulina. Pode ser adaptado para controlar outras moléculas que moldam respostas imunitárias e vias metabólicas.

“O que nos entusiasma é a ideia de reaproveitar fármacos bem conhecidos e até ingredientes alimentares comuns, como a cafeína, para fazerem truques totalmente novos”, disse Zhou.

“Em vez de actuarem como terapias por si só, moléculas como a cafeína ou a rapamicina podem servir como sinais de controlo precisos para terapias celulares e génicas sofisticadas.”

“Como estes compostos já são bem compreendidos, esta abordagem abre um caminho prático para a translação. A nossa esperança é que, um dia, os clínicos possam usar inputs simples e familiares para ajustar finamente terapias poderosas de forma segura e reversível.”